Сегодня:  

Иммунитет плода

Развитие иммунной системы плода начинается примерно на 4,5-6 неделях гестации. Мультипотентные гемопоэтические клетки впервые появляются в желточном мешке примерно на второй неделе гестации и мигрируют в печень плода к пятой неделе развития. Позже они мигрируют в костный мозг, где и остаются на протяжении всей жизни. Первичные лимфоидные органы (тимус и костный мозг) развиваются в середине первого триместра. Вторичные лимфоидные органы (селезенка, лимфоузлы, миндалины, пейеровы бляшки) развиваются чуть позже.

Тимус и Т-лимфоциты
Тимус плода развивается из третьего глоточного кармана примерн на 6 неделе гестации. Корковое вещество тимуса происходит из эктодермы, а мозговое - из эндодермы. Лимфоидные клетки мигрируют в тимус в течение следующих 2-3 недель, вначале из желточного мешка, затем из костного мозга и колонизируют тимус плода.
Протимоциты взаимодействуют со стромой, активнос пролиферируют и начинают экспрессировать характерные для Т-лимфоцитов молекулы - сначала CD2, А позже CD4 и CD8. Четкое разделение на мозговое и корковое вещество начинает появляться к 12 неделе гестации. Чуть позже появляются тельца Гассаля.
Единожды-позитивные Т-лимфоциты начинают мигрировать из тимуса в периферические лимфоидные органы на 14 неделе гестации. К 15 неделе человеческие тимоциты экспрессируют полный набор молекул Т-клеточного рецептора. В течение развития плода тимус представляет собой наиболее массивный орган иммунной системы. К рождению он составляет 2/3 максимального веса (максимальный вес достигается к 10 годам жизни).
В середине гестационного периода экспрессируются уже все семейства вариабельной β-цепи Т-клеточного рецептора (Vβ). Однако они имеют короткие регионы CDR3, что связано с недостаточной экспрессией фермента терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза (Tdt). У новорожденных репертуар Vβ уже такой же, как и у взрослых.
Общее количество лимфоцитов значительно увеличено в пуповинной крови и в течение первых месяцев жизни. Среднее количество лимфоцитов составляет 5400 клеток/мкл, а количество CD3 - 3100 клеток/мкл. Количество Т-лимфоцитов у плода начинает резко повышаться после 19 недели гестации и достигает максимума к 6-9 месяцам после рождения, после чего их количество начинает снижаться и достигает тех же значений, как у взрослого, к 6-7 годам жизни.
CD4+ лимфоциты у плода находятся в большей пропорции, чем у взрослых. Соответственно, количество CD8 лимфоцитов меньше как в абсолютном, так и в относительном выражении. Соотношение CD4/CD8 в перинатальном периоде составляет 9:1 (у взрослых - 2:1).
Периферические Т-лимфоциты плода находятся в относительно незрелом переходном состоянии. Примерно 85% из них экспрессируют CD38 (у взрослых - 5%), но имеют мало других маркеров активации. Т-лимфоциты в большинстве своем наивны, 80-90% из них обладают фенотипом CD45RA (у взрослых - 40-60%). Количество клеток памяти невелико и оно постоянно увеличивается после рождения, достигая максимума к второму десятилетию жизни. У новорожденных Т-лимфоциты имеют низкую экспрессию молекул Cdw29 и CD11b, что говорит о малой стимуляции. Кроме того, эти клетки более склонны к апоптозу, что говорит об их высоком "обороте". Усиленный выход Т-лимфоцитов из тимуса подтверждается анализмо количества TREC в крови плода. TREC - кольцевые фрагменты ДНК, вырезаемые из ДНК Т-клеточных рецпторов в ходе созревания Т-лимфоцитов. В ответ на суперантигены, Т-лимфоциты пуповинной крови продуцируют малые количества IL-2. После такой стимуляции, количество Vβ2+ Т-лимфоцитов (то есть, потенциально активных по отношению к суперантигенам) и количество клеток памяти значительно увеличивается, однако при повторной стимуляции тем же антигеном ответа не происходит. По всей видимости, клетки плода более расположены к развитию толерантности. У новорожденного около 30% наивных Т-лимфоцитов экспрессируют CD40L, по сравнению с 80% у взрослых.
Пролиферация Т-лимфоцитов плода в ответ на антиген и стимуляцию CD3 ниже, чем у новорожденных и взрослых. Продукция провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, TNFα, IFN-α, IFN-β у плода такая же, как и у взрослых. Другие цитокины, такие как IL-5, IL-10, IL-15, находятся в меньшей концентрации. TGF-β и MIP-1α, негативно влияющие на кроветворение, представлены в меньших количествах. Интересно, что в меньших концентрациях обнаруживаются и гемопоэтические колониестимулирующие факторы, включая IL-3, GM-CSF, G-CSF и M-CSF. Несмотря на неизвестную роль клеток Th17 на ранних этапах жизни, известно, что клетки крови плода продуцируют IL-17 в меньших количествах, чем у взрослых.
Цитотоксичность Т-лимфоцитов впервые начинает проявляться к 18 неделе гестационного периода, но она менее выражена, чем у взрослых, составляя лишь 20% от цитотоксической активности лимфоцитов взрослых. Маркер активации CD28 также экспрессируется в меньших количествах, чем у взрослых. Это может быть обусловлено действием циркулирующих ингибиторов - альфа-фетопротеина и простагландинов.
Гамма-дельта Т-лимфоциты обнаруживаются в тимусе и печени плода на 6-8 неделе гестации и составляют почти 10% от Т-клеток крови к 16 неделям. К моменту рождения их количество падает до 3%. У гамма-дельта Т-лимфоцитов плода также более разнообразен антигенраспознающий репертуар.
Регуляторные Т-лимфоциты также обнаруживаются у плода, но их значение в первые этапы жизни не выяснено.

Пре-В-лимфоциты обнаруживаются в печени плода уже к 7 неделе гестации, а в костном мозге к 12 неделе. sIgM+ В-лимфоциты появляются в печени к 9 неделе, а в костном мозге, крови и селезенке к 12 неделе. В-лимфоциты с изотипами sIgA, sIgG, sIgD появляются между 10 и 12 неделями. Миграция В-лимфоцитов хорошо выражена и пропорция их селезенке, костном мозге и крови становится такой же, как у взрослых, к 22 неделе.
К 30 неделе пре-В-лимфоцитов в печени уже не обнаруживается, и "эксклюзивным" местом созревания В-лимфоцитов становится костный мозг плода. Плазматические клетки не обнаруживаются плоть до 20 недели гестации. IgM/IgD+ В-лимфоциты заселяют лимфоузлы к 16-17 неделе и селезенку к 16-21 неделе. У плода, первичные узелки лимфоузлов (не содержащие герминативных центров) развиваются вокруг фолликулярных дендритных клеток (FDC) к 17 неделе. Тем не менее, большая часть (90%) В-клеток плода представлена В1-лимфоцитами с фенотипом CD5+ CD11b+ sIgM(hi) sIgD(low) - это B-1a-лимфоциты и CD5- CD11b+ sIgM(hi) sIgD(low) - это В-1b-лимфоциты.Такие клетки отличаются способностью к самообновлению в костном мозге и экспрессией белка STAT3/ Располагаются они в основном в селезенке и перитонеальной полости плода. В селезенке они появлдяются к 15 неделе, а в лимфоузлах к 17 неделе гестации. Точная роль В-1-лимфоцитов плода не определена.
У плода, как и у новорожденного, имеется весьма ограниченный антигенный репертуар секретируемых иммуноглобулинов. В течение ранней гестации и до середины её срока в основном экспрессируются генные сегменты вариабельного участка тяжелой цепи. В результате, регионы CDR3 оказываются более короткими, чем у взрослых. Такое изменение архитектуры антигенг-распознающего сайта позволяет антителам иметь более широкий спектр специфичности (но за счет этого снижается аффинность). На ранних этапах гестации в основном используются генные сегменты VH1 и VH5 тяжелых цепей.
Несмотря на вышеописанное, у плода все же может развиваться иммунный ответ при поступлении антигенов через плаценту. Так, у плода могут синтезироваться аллерген-специфические IgE, а при вакцинации матери от столбняка плод также может вырабатывать противостолбнячные антитела IgM.
Иммуноглобулины содержатся в сыворотке плода в крайне низкой концентрации до 18-20 недели. Большинство антител новорожденного них - материнского происхождения и транспортируется через плаценту (в основном, это IgG1 и IgG3) в течение третьего триместра беременности. Плод также может производить аутоантитела IgA и IgM.

NK-клетки обнаруживаются в организме плода на 6 неделе гестации, однако их фенотип отличается от клеток взрослого. 50-80% NK-клеток экспрессируют CD3γ, δ, ε, σ-цепи, в то время, как у взрослых экспрессируется только CD3σ-цепь. С другой стороны, лишь 30-50% NK-клеток плода экспрессируют CD16 (у взрослых - более 90%). CD56 и CD57 также экспрессируются слабо. Цитотоксичность, в том числе антителозависимая (ADCC, АЗКЦ), у NK-клеток плода также значительно менее интенсивна и к моменту рождения достигает лишь 50-80% таковой у врослых.

Макрофаги впервые появляются в желточном мешке уже на 3-4 неделе гестации еще до появления первых моноцитов. Эти клетки имеют происхождение из прешественников в желточном мешке. В течение второго месяца беременности при установке кроветворения в печени плода, появляются моноциты, составляющие до 70% гемопоэтических клеток. В течение следующих шести недель начинают преобладать эритроидные клетки. На 5 неделе выделяются 2 популяции макрофагов. Большая часть представлена не имеющими MHC II клетками. Они появляются в корковом веществе тимуса, маргинальных зонах лимфоузлов, красной пульпе селезенки и в костном мозге. Клетки, несущие MHC II появляются в печени на 7-8 неделе, в лимфоузлах на 11-13 неделе, и Т-клеточных зонах мозгового вещества тимуса к 16 неделе гестации. Позднее их число увеличивается.
Хотя моноциты и промоноциты присутствуют в печени плода, внутрисосудистые моноциты не появляются до 5 месяца беременности. Циркулирующие моноциты остаются редкой находкой до тех пор, пока доминирующие очаги кроветворения не установятся в костном мозге. К 30 неделе моноциты составляют 3-7% гемопоэтических клеток. Небольшой моноцитоз наблюдается после рождения ребенка, а во время бееменности рост количества моноцитов наблюдается на 22-42 неделях, составляя на 40 неделе от 300 до 3300 клеток/мкл (в среднем, 1400 клеток/мкл). Большинство исследований моноцитов/макрофагов проведено на пуповинной крови. Про эти клетки известно, что они производят в меньших, чем у взрослого, количествах IFN-γ, IL-10 и GM-CSF. Также в меньших количествах они секретируют белки (фибронектин) и биоактивные липиды (лейкотриен В4). Известно, что макрофаги можно разделить на популяции M1 (провоспалительные) и M2 (противовоспалительные); в пуповинной крови преобладают макрофаги, неспособные поддерживать выраженный воспалительный ответ. Фагоцитоз у этих клеток выражен, как и взрослых, а хемотаксис по сравнению со взрослыми менее активен.

Клетки с подобной дендритным клеткам структуре представлены в желточном мешке, мезенхиме и печени плода на 4-6 неделе гестации. В коже они обнаруживаются к 6-7 неделе. В зависимости от экспрессии CD11c, ДК разделяют на две популяции: миелоидные ДК (mDC) - CD11c+ и плазмацитоидные (pDC), не имеющие CD11c. В пуповинной крови соотношение mDC:pDC составляет 1-3:1, в то время, как в крови взрослого это соотношение составляет 1:2. в сравнении со взрослыми, pDC плода (пуповинной крови) экспрессируют меньше CD40, CD80, CD86 и слабо отвечают на стимуляцию лигандами Toll-подобных рецепторов. У них также меньше экспрессия молекул ICAM-1 и MHC.

В деталях (развернуть)


Пока нет информации - 05/09/2014

 

В научной литературе:

Ontogeny of early life immunity (Trends In Immunology, 2014)