Сегодня:  

Аутофагия

Термином "Аутофагия" (Autophagy, от греческих слов: "Авто", означающими само- и "phagein означающее «поглощать») обозначают поглощение и переваривание в лизосомах «состарившихся» или поврежденных молекул или органелл собственной клетки. Аутофагия — необходимая часть обновления молекул и органелл клетки (вместе с образованием новых молекул и органелл). Внутриклеточный материал сначала включается в пузырьки, образуемые мембранами эндоплазматического ретикулума, а затем эти пузырьки сливаются с лизосомами.

 

В каждой клетке печени за сутки разрушается около 100 митохондрий С/20 часть всех митохондрий).
При воспалительных процессах мембранные структуры клеток повреждаются, в том числе и мембраны лизосом. Лизосомные ферменты освобождаются и переваривают клетку; этот процесс может способствовать образованию язв. Разрушение соединительнотканного матрикса при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, миодистрофия, инфаркт миокарда, связано с освобождением ли-зосомальных ферментов. С другой стороны, гетерофагия и аутофагия участвуют в заживлении ран и воспалительных повреждений тканей, удаляя погибшие клетки или фрагменты клеток.Одна из важных функций эндоцитоза и лизосом связана с регуляцией количества рецепторов, экспонированных на поверхности клетки. Например, описанный выше комплекс инсулин—РИ может взаимодействовать с клатрин-окайм-ленными ямками и интернализоваться. Далее эндоцитозный пузырек сливается с лизосомой, и инсулин во вторичной лизосоме разрушается. Рецептор инсулина тоже может разрушаться, но может и возвращаться в плазматическую мембрану. Во многих типах клеток инсулин стимулирует эндоцитоз и деградацию РИ. Этот процесс можно рассматривать как механизм отрицательной регуляции действия инсулина: уменьшение количества РИ на мембране и, следовательно, ослабление сигналов, инициируемых инсулином, может быть существенным для клетки.

Показано, что коротко-живущие белки ликвидируются преимущественно через протеасомы. 
По крайней мере, три различных типа аутофагии были описаны, которые различаются в способе доставки органелл к лизосомам. Наиболее подробно описывается тип макро-аутофагии (macroautophagy), в котором элементы цитоплазмы и целые органеллы поглощаются так называемыми аутофагосомами (autophagosomes), имеющими двойную мембранную структуру, или первичными аутофаговыми вакуолями (AV-I). После слияния с лизосомами, аутофагосомы формируют одно-мембранную структуру, называемуюаутолизосомой (autolysosome) или поздними аутофаговыми вакуолями (AV-II), содержимое которых деградируется и получившиеся элементы возвращаются в цитоплазму для метаболических реакций.
Подробный обзор по формированию аутофагосомных комплексов см. здесь.
Основным негативным регулятором макро-аутофагии является киназа mTOR, которая, как правило, запускает базовое образование аутофагосом, но ее ингибирование (например, при помощи рапамицина при отсутствие питательных веществ) запускает макро-аутофагию. Подавление mTOR активности способствует ферментативной активации мультипротеинового комплекса, который формируется из III phosphatidylinositol 3-киназы (PI3K), белка вакуолярной сортировки 34 (Vps34), Beclin 1, белка вакуолярной сортировки 15 (Vps15), белка резистентности к УФ-излучению (UVRAG), endophilin B1 (Bif-1), молекулы активации Beclin-1-зависимой аутофагии (Ambra 1) и, возможно, другие белки.
Этот комплекс негативно регулируются белками Bcl-2 / X L. Vps34 производит фосфатидилинозитол - 3-фосфат [PtdIns (3) P], молекулярный сигнал для сборки аутофаговых комплексов формирующим удлинение и закрытие везикул.
Процесс макро-аутофагии можно заингибировать по пути insulin/IGF-1, где PI3K продуцируют phosphatidylinositol - 3,4,5-trisphosphate [PtdIns (3,4,5) P 3], которые стимулируют функцию mTOR .
Не так хорошо изученным является следующий тип аутофагии - микро-аутофагия (microautophagy), при котором поглощение органелл производится непосредственно в лизосомные мембраны. Этот механизм
также является путём деградации органелл и долгоживущих белков, но, в отличие от макро-аутофагии, он не отвечает за адаптацию к недостатку питательных веществ.
Одной из конкретных форм микро-аутофагии является весьма избирательная деградация пероксисом (micropexophagy), описанная в дрожжах, как механизм адаптации к оксидативному стрессу.
Третий тип само-поедания является шаперон-ассоциированная аутофагия (CMA). Несмотря на то, что этот путь также чувствителен к недостотку пит. веществ, в нём не происходит тотального поглощения органелл или избирательного распознавания субстрата. В CMA, белки цитоплазмы, которые содержат конкретные пента-пептидные мотивы, распознаваемые лизосомами (консенсус последовательность KFERQ) распознаются комплексом белков-шаперонов (в том числе теплового шока 73 кДа-белок, hsc73) и направляются к лизосомной мембране, где они взаимодействуют с белками, связанными с мембраной лизосом (LAMP) 2a. Субстратные белки затем разворачиваются и транспортируются в люмен лизосом для деградации.
Мотив KFERQ находится примерно в 30% белков цитоплазмы, включающих в том числе RNase А и амилоидные белки предшественники (APP). Интересно, что АРР могут быть связаны hsc73 (и, следовательно, скормлены СМА), когда основной путь их деградации заингибирован и данное взаимодействие происходит не через APP KFFEQ последовательности. Пока еще не ясно как KFERQ мотив распознается шапероновым комплексом.
Некоторые пост-трансляционные изменения субстратов (например, окисление или денатурация) могут сделать этот мотив более доступными для шаперонов, повышая уровень их лизосомного поглощения в CMA.

 

В деталях (развернуть)


Регуляция аутофагии

Аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях. Основными стимулами к усилению процессов аутофагии в клетках могут служить:
  • - нехватка питательных веществ
  • - наличие в цитоплазме повреждённых органелл
  • - наличие в цитоплазме частично денатурировавших белков и их агрегатов

Кроме голодания, аутофагия может индуцироваться окислительным или токсическим стрессом.
В настоящее время на дрожжах детально изучаются генетические механизмы, регулирующие аутофагию. Так, для образования аутофагосом необходима активность многочисленных белков Atg-семейства (autophagosome-related proteins). Гомологи этих белков найдены у млекопитающих (в том числе и человека) и растений.

 

Значение аутофагии при нормальных и патологических процессах

Аутофагия — один из способов избавления клеток от ненужных органелл, а также и организма от ненужных клеток.
Особенно важна аутофагия в процессе эмбриогенеза, при так называемой самопрограммируемой клеточной гибели. Сейчас этот вариант аутофагии чаще называют каспаза-независимым апоптозом. Если эти процессы нарушаются, а разрушенные клетки не удаляются, то эмбрион чаще всего становится нежизнеспособным.
Иногда благодаря аутофагии клетка может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Напротив, в случае интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. Подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности.
Нарушения в процессе аутофагии могут приводить к воспалительным процессам, если части мёртвых клеток не удаляются.

Особенно большую (хотя и не до конца понятную) роль нарушения аутофагии играют в развитии миопатий и нейродегенеративных болезней. Так, при болезни Альцгеймера в отростках нейронов пораженных участков мозга наблюдается накопление незрелых аутофагосом, которые не транспортируются к телу клетки и не сливаются с лизосомами. Мутантные хантингтин и альфа-синуклеин — белки, накопление которых в нейронах вызывает, соответственно, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона — поглощаются и перевариваются при шаперон-зависимой аутофагии, и активация этого процесса предотвращает образование их агрегатов в нейронах.

 

 

В популярной литературе:

Как клетки выбирают путь спасения при стрессе (Элементы)

Научная идея продления жизни. Аутофагия. (Small Talks)